San Francisco, bir seri katilin korku saldığı bir döneme sahne olur. Kendini “Zodiac” olarak adlandıran katil, işlediği cinayetleri gazetelere gönderdiği mesajlarla itiraf eder ve bu mesajların yayınlanmasını ister; aksi takdirde yeni kurbanlar olacaktır. Genç ve utangaç karikatürist Robert Graysmith, gazeteye ulaşan ipuçlarını takip etmeye karar verir ve katilin kimliğini ortaya çıkarmaya çalışır. Deneyimli muhabir Paul Avery ve dedektifler David Toschi ile William Armstrong da Zodiac’ın peşine düşer, ancak ipuçları onları hep bir adım geride bırakır. Yetkililerin davadan çekildiği sırada, Graysmith’in takıntısı katilin ardındaki karanlık gerçeği gün yüzüne çıkarmak için büyür.